Vandaag en morgen weer les over therapievormen mentale stoornissen en wederom actueel onderzoek over placebo-effect

Onderzoek naar ketamine tegen depressies neemt een onverwachte wending: treedt zelfs hier een placebo-effect op?

Scientias J. Kras 24 oktober 2023

Ketamine wordt niet alleen gebruikt om paarden mee onder narcose te brengen of als partydrug in het uitgaansleven, maar ook als medicijn tegen depressies. Een placebo van dit paardenmiddel blijkt daar echter ook geschikt voor te zijn.

Het effect van ketamine op mensen met ernstige depressies is regelmatig onderzocht. Dat het middel diepgaande en snelle verlichting kan bieden aan mensen met zeer ernstige depressies, is bekend. Maar hoe het stofje precies depressie-symptomen verlicht, is niet helemaal duidelijk. Er lijkt iets te veranderen in receptoren in de hersenen waar de neurotransmitter dopamine bij is betrokken, maar veel is nog onduidelijk.

Daarnaast hebben de onderzoeken een cruciale tekortkoming, menen wetenschappers aan de Stanford Medicine University. Deelnemers van deze onderzoeken hebben meestal door of ze ketamine of een placebo hebben gekregen. Zelfs in geblindeerde onderzoeken waarbij de deelnemers niet wordt verteld wat ze hebben gekregen. De hallucinerende effecten van ketamine verraden namelijk snel in welke groep je zit.

Placebo-effect
Daarmee is het moeilijk te onderzoeken of een medicijn werkt vanwege de werkzame stoffen die erin zitten, of dat het komt door de verwachting dat een medicijn zal werken: het zogenaamde placebo-effect. Mensen die reageren op het placebo-effect voelen zich beter wanneer ze denken dat ze een effectieve behandeling hebben gehad of een effectief medicijn te hebben geslikt. Dat effect bestaat niet alleen in de geneeskunde , maar ook in het dagelijks leven – al verschillen de effecten per persoon (zie kader). Zo presteer je beter op sportgebied als je gelooft dat je een persoonlijk schema volgt en word je niet écht wakker van een kopje koffie. Maar omdat ketamine hele duidelijke bijeffecten heeft, in de vorm van hallucinaties, denken deelnemers uit een controlegroep minder snel dat zij de werkzame stof hebben gekregen.

Waarom het placebo-effect niet voor iedereen opgaat
Uit onderzoeken blijkt dat lang niet iedereen vatbaar is voor het placebo-effect. In eerste instantie verklaarden onderzoekers dat door te kijken naar de persoonlijkheid van mensen. Maar de laatste jaren nemen onderzoekers in toenemende mate hun toevlucht tot hersenscans. Ook zijn er genetische variaties gevonden die zouden bepalen in hoeverre iemand gevoelig is voor placebo’s. Het placebo-effect is dus niet louter iets psychisch en moet volgens de onderzoekers ook op een ‘serieuze, biologische wijze’ worden bekeken.

Operatie
In een nieuwe studie bedachten onderzoekers van Stanford Medicine een slimme oplossing om die hallucinerende bijwerkingen te omzeilen, om zo het effect van ketamine op depressies betrouwbaarder te kunnen onderzoeken. Ze selecteerden veertig deelnemers met een matige tot ernstige depressie die – ongerelateerd aan hun depressie – een routineoperatie ondergingen. Tijdens de operatie kregen de deelnemers – die geheel verdoofd en dus niet bij kennis waren – een dosis ketamine of placebo toegediend. Zowel de deelnemers als de direct betrokken onderzoekers en artsen wisten niet wie welke behandeling kreeg. Dat werd twee weken later pas onthuld, nadat de resultaten bekend werden gemaakt.

“Ze vertelden dat ze zich nog nooit zo goed hadden gevoeld, terwijl deze mensen in de placebogroep zaten.”

Verbetering
Tot verbazing van de onderzoekers bleek dat bij beide groepen de depressiesymptomen verminderden. Al na één dag na de behandeling daalden de scores van zowel de ketamine- als de placebogroep gemiddeld met de helft op de Montgomery-Åsberg-depressieschaal  (een maatstaf die wordt gebruikt om de ernst van depressies aan te geven). Die scores bleven gedurende de twee weken erna ongeveer gelijk. “Ik was erg verrast door dit resultaat”, vertelt betrokken arts-onderzoeker Boris Heifets. Niet per se door het snelle effect – dat was bij eerdere onderzoeken al aangetoond – maar wel door wie aangaf zich beter te voelen. “Ik sprak met deelnemers die mij vertelden dat hun leven was veranderd en ze zich nog nooit zo goed hadden gevoeld, terwijl deze mensen in de placebogroep zaten.”

Gokken welke groep
De deelnemers hadden tijdens dit onderzoek dus geen vermoeden in welke groep zij zaten. Bij hun laatste bezoek werd de deelnemers gevraagd te raden of ze in de controlegroep zaten (en dus een placebo hadden ontvangen) of niet. Ongeveer een kwart zou het echt niet te weten. Van degenen die wel een gokje durfde te wagen, dacht ruim 60% dat ze ketamine toegediend hadden gekregen. Dat ging vooral om mensen bij wie hun depressie-symptomen het meest af waren genomen, zelfs als zij in de controlegroep zaten. Hoewel dat veelbelovend klinkt, waren de depressies niet volledig verholpen. “Om het dalen van depressiesymptomen in perspectief te plaatsen: het bracht deelnemers van de meest intense niveaus van depressie, naar een categorie van milde depressies”, legt hoofdauteur Theresa Lii uit.

“Met zeggen dat het maar een placebo is, doe je het placebo-effect tekort.”

Oorzaak
Het onderzoek roept – nadat het een onverwachte wending nam – meer vragen op dan het beantwoordt, geven de onderzoekers toe. Het is onwaarschijnlijk dat de operaties en algemene anesthesie zelf de verbeteringen zouden verklaren, stellen de onderzoekers, omdat uit eerder onderzoek is gebleken dat depressies over het algemeen niet veranderen na operaties. Als het al voor verschil zorgt, maakt het de symptomen erger. Een meer waarschijnlijke oorzaak is dat de positieve verwachtingen van de deelnemers een belangrijke rol hebben gespeeld. “Ergens is dit allemaal niet nieuw”, zei Heifets. “Het placebo-effect is waarschijnlijk de meest effectieve, consistente interventie in de geneeskunde en wordt in elk onderzoek gezien.”

‘Tussen je oren’ is echt
Dat betekent overigens niet dat ketamine “slechts een placebo is”, benadrukt Heifets. “Met zeggen dat het maar een placebo is, doe je het placebo-effect tekort.” Hij doelt erop dat zeggen dat iets placebo is, of dat symptomen weggaan als je er maar hard genoeg in gelooft, impliceert dat er in de eerste plaats niets mis was met de patiënt. Dat als iets ‘tussen je oren’ zit, het daarmee niet echt iets is. “Terwijl er absoluut een fysiologisch mechanisme aangaat – wat tussen je oren gebeurt – wanneer je hoop krijgt”, aldus Heifets. Dat betekent ook dat het zo kan zijn dat het placebo-effect en ketamine samenwerken.

Om de farmacologische effecten van ketamine en andere psychedelica te kunnen onderscheiden van de psychologische effecten, zullen er slimmere experimenten moeten worden uitgedacht. Maar dat psychologische effecten invloed hebben, lijkt duidelijk. “Noem het een verwachtingsbias, noem het een placebo-effect of noem het hoop. Wat het label ook is, de psychologische factoren die een rol spelen bij de behandeling kunnen krachtig zijn”, concluderen de onderzoekers in hun publicatie.

Bekijk hier de humoristische video die ik steeds laat zien